J.O. 150 du 30 juin 2007       J.O. disponibles       Alerte par mail       Lois,décrets       codes       AdmiNet
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Arrêté du 19 juin 2007 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux

NOR : SJSS0756498A


La ministre de la santé, de la jeunesse et des sports et le ministre du budget, des comptes publics et de la fonction publique,

Vu le code de la sécurité sociale ;

Vu le code de la santé publique ;

Vu l'arrêté du 8 décembre 1994 pris pour l'application de l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale et relatif aux spécialités remboursables ;

Vu l'avis de la Commission de la transparence,

Arrêtent :


Article 1


La liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux est modifiée conformément aux dispositions qui figurent en annexe I. La fiche d'information thérapeutique prévue à l'article R. 163-2 du code de la sécurité sociale pour Lucentis figure en annexe II du présent arrêté.

Article 2


Le directeur général de la santé et le directeur de la sécurité sociale sont chargés, chacun en ce qui le concerne, de l'exécution du présent arrêté, qui sera publié ainsi que ses annexes au Journal officiel de la République française.


Fait à Paris, le 19 juin 2007.


La ministre de la santé,

de la jeunesse et des sports,

Pour la ministre et par délégation :

Le sous-directeur

du financement

du système de soins,

J.-P. Vinquant

La chargée de l'intérim

des fonctions de sous-directrice

de la politique des pratiques

et produits de santé,

H. Sainte Marie

Le ministre du budget, des comptes publics

et de la fonction publique,

Pour le ministre et par délégation :

Le sous-directeur

du financement

du système de soins,

J.-P. Vinquant



A N N E X E I

(1 inscription)


Est inscrite sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux la spécialité suivante pour laquelle la participation de l'assuré est supprimée au titre du premier alinéa de l'article R. 322-2 du code de la sécurité sociale.

La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est la suivante :

- traitement de la forme néovasculaire (humide) rétrofovéolaire de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).

Le traitement par Lucentis doit être exclusivement administré par injection intravitréenne et par des ophtalmologistes expérimentés dans ce type d'injections.

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JO no 150 du 30/06/2007 texte numéro 29
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A N N E X E I I

FICHE D'INFORMATION THÉRAPEUTIQUE

LUCENTIS 10 mg/ml (ranibizumab)

(Laboratoire Novartis Pharma SAS)

I. - CARACTÉRISTIQUES PRINCIPALES


Présentation :

Lucentis 10 mg/ml, solution injectable. Boîte de 1 flacon de 0,3 ml (CIP : 378 101-5). AMM : 22 janvier 2007.

Principe actif et mode d'action :

Le ranibizumab est un fragment d'anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le VEGF (vascular endothelial growth factor) de type A. Le ranibizumab empêche la prolifération des cellules endothéliales, la néovascularisation ainsi que la perméabilité vasculaire.

Conditions de prescription :

Liste I.

Médicament à prescription réservée aux spécialistes en ophtalmologie.


II. - CONDITIONS DE PRISE EN CHARGE (1)


Indication prise en charge :

Traitement de la forme néovasculaire (humide) rétrofovéolaire de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).

Le traitement par Lucentis doit être exclusivement administré par injection intravitréenne et par des ophtalmologistes expérimentés dans ce type d'injections.

Médicament d'exception.

Taux de remboursement : 100 %.


(1) Avis de la Commission de la transparence du 28 mars 2007.


III. - ÉVALUATION DU SERVICE MÉDICAL RENDU (SMR) ET DE L'AMÉLIORATION DU SERVICE MÉDICAL RENDU (ASMR)

SMR. - En raison de la gravité de la DMLA, qui évolue vers la cécité, et d'un rapport efficacité/effets indésirables important, Lucentis apporte un service médical rendu important (2) dans la DMLA exsudative rétrofovéolaire. En l'absence de données d'efficacité et de tolérance de Lucentis dans la DMLA exsudative extrafovéolaire, la commission ne peut se prononcer sur le service médical rendu par Lucentis dans ce type d'atteinte.

ASMR. - Lucentis 10 mg/ml, solution injectable, apporte une amélioration du service médical rendu importante (niveau II) dans la prise en charge des patients atteints de DMLA exsudative rétrofovéolaire.


(2) Le service médical rendu (SMR) par un médicament correspond à son intérêt clinique, fonction de son efficacité, de la pathologie traitée et de son apport en terme de santé publique. La Commission de la transparence de la HAS évalue le SMR, qui peut être important, modéré, faible, ou insuffisant pour être pris en charge par la collectivité.


IV. - PLACE DANS LA STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE

1. Stratégie thérapeutique de référence


Dans le traitement des formes exsudatives de la DMLA, la photocoagulation par laser ne s'adresse qu'aux formes extrafovéolaires. En présence de néovascularisation chorïdienne (NVC) rétrofovéolaire, la photocoagulation par laser n'est pas possible mais d'autres traitements peuvent être utilisés.

Le traitement par photothérapie dynamique utilisant la vertéporfine (Visudyne) comme agent photosensibilisant a été le premier traitement disponible pour traiter les lésions rétrofovéolaires. Depuis la mise sur le marché de Visudyne, l'efficacité d'anti-VEGF administrés en injections intravitréennes a été reconnue dans le traitement de la DMLA exsudative rétrofovéolaire : pégaptanib, ranibizumab et bévacizumab. Actuellement, seuls le pegaptanib (Macugen) et le ranibizumab (Lucentis) ont obtenu une autorisation de mise sur le marché en France dans l'indication « traitement de la forme néovasculaire (humide, exsudative) de la DMLA ». Un autre anti-VEGF, le bévacizumab (Avastin), est utilisé en dehors du cadre de son AMM.

Il n'existe pas à ce jour de recommandations sur la stratégie thérapeutique du traitement de la DMLA exsudative.

Visudyne a une indication plus étroite que celles de Macugen et de Lucentis ; en particulier Visudyne n'est pas indiqué dans les DMLA avec NVC à minorité visible.

Macugen n'a pas été comparé à Visudyne, cependant, les résultats suggèrent que ces deux traitements ont une efficacité du même ordre.

En revanche, Lucentis a été comparé à Visudyne dans une étude ayant inclus des patients atteints de DMLA avec NVC rétrofovéolaire à prédominance visible. La supériorité de Lucentis par rapport à Visudyne (injections mensuelles) a été montrée en termes de ralentissement de la perte d'acuité visuelle et de gain d'acuité visuelle d'au moins 15 lettres sur l'échelle ETDRS (40,3 % des patients avec Lucentis versus 5,6 % avec Visudyne).

Les résultats des études versus placebo (injection simulée) suggèrent une meilleure efficacité de Lucentis par rapport à Macugen mais il n'existe pas à ce jour de données comparatives directes.


2. Place du ranibizumab


Lucentis peut être utilisé en première intention dans la DMLA exsudative rétrofovéolaire.


V. - UTILISATION PRATIQUE

1. Conditions de prescription et de mise sous traitement

Conditions de prescription


Le traitement par Lucentis doit être administré exclusivement par des ophtalmologistes expérimentés à administrer des médicaments par injection intravitréenne.


Critères de mise sous traitement


Le traitement peut être mis en oeuvre chez les patients atteints de DMLA humide de localisation rétrofovéolaire, tous sous-types confondus : NVC à prédominance visible (> 50 % de lésions visibles), visible minoritaire (< 50 % de lésions visibles) et occulte.

Les patients les plus susceptibles de bénéficier du traitement par Lucentis sont ceux dont :

- la meilleure acuité visuelle corrigée dans l'oeil étudié est comprise entre 20/40 et 20/320 selon l'échelle ETDRS ;

- la surface totale de la lésion est inférieure à 12 diamètres papillaires ;

- la surface totale des NVC (incluant les éléments visibles et occultes) englobée dans la lésion est 50 % de la surface totale de la lésion.


Contre-indications et précautions d'emploi


Le traitement par Lucentis ne doit pas être administré en cas de :

- infection oculaire ou périoculaire active ou suspectée ;

- inflammation intraoculaire sévère active ;

- hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients.

Précautions d'emploi :

- Lucentis n'a pas été étudié chez les patients ayant une insuffisance hépatique. Cependant, aucune précaution particulière n'est nécessaire dans cette population ;

- Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale ;

- L'injection concomitante de Lucentis dans les deux yeux n'a pas été étudiée en termes d'efficacité ou de tolérance, elle n'est pas recommandée en raison de l'augmentation du risque d'effets indésirables systémiques ;

- Lucentis n'a pas été étudié chez les patients ayant précédemment reçu des injections intravitréennes ;

- Lucentis ne doit pas être administré simultanément à d'autres agents anti-VEGF (systémiques ou oculaires) ;

- Les antécédents médicaux du patient relatifs aux réactions d'hypersensibilité doivent être attentivement évalués avant de procéder à l'administration intravitréenne.


2. Posologie et mode d'administration


La dose recommandée de Lucentis est de 0,5 mg (0,05 ml).

Le traitement par Lucentis commence par une phase d'induction avec 1 injection par mois pendant 3 mois consécutifs, suivie d'une phase de maintien au cours de laquelle l'acuité visuelle des patients sera contrôlée une fois par mois. Si le patient présente une perte d'acuité visuelle de plus de 5 lettres à l'échelle Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) ou l'équivalent d'une ligne sur l'échelle de Snellen, Lucentis doit être administré. L'intervalle entre deux doses ne doit pas être inférieur à 1 mois.

La procédure d'injection doit être réalisée en conditions d'asepsie, incluant la désinfection chirurgicale des mains, le port de gants stériles, l'utilisation d'un champ stérile et d'un spéculum à paupières stérile (ou équivalent) et la possibilité d'effectuer une paracentèse stérile (si nécessaire).

La peau autour de l'oeil, la paupière et la surface oculaire doivent être désinfectées et une anesthésie appropriée et un antibactérien local à large spectre doivent être administrés avant l'injection.

Avant de prélever le contenu du flacon, la partie extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon doit être désinfectée. L'aiguille-filtre de 5µm doit être fixée sur la seringue de 1 ml. L'intégralité du contenu du flacon de Lucentis doit être prélevée en maintenant le flacon en position droite. L'aiguille-filtre doit être jetée après avoir prélevé le contenu du flacon et ne doit pas être utilisée pour l'injection intravitréenne. L'aiguille-filtre doit être remplacée par l'aiguille stérile pour pratiquer l'injection intravitréenne. Le surplus de solution doit être expulsé jusqu'à ce que l'extrémité du piston atteigne le trait marqué 0,05 ml sur la seringue.

L'aiguille pour injection doit être introduite 3,5-4,0 mm en arrière du limbe dans la cavité vitréenne, en évitant le méridien horizontal et en visant le milieu du globe oculaire. Le volume de 0,05 ml peut alors être injecté ; un point d'injection scléral différent doit être utilisé lors des injections ultérieures.


3. Suivi et durée du traitement

3.1. Surveillance après l'injection intravitréenne


Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10 %) ont été oculaires : hémorragie conjonctivale, douleur oculaire, corps flottants vitréens, hémorragie rétinienne, augmentation de la pression oculaire, décollement du vitré, inflammation intraoculaire, irritation oculaire, cataracte, sensation de corps étranger dans l'oeil, trouble visuel, blépharite, fibrose sous-rétinienne, hyperhémie oculaire, vision trouble - baisse d'acuité visuelle, sécheresse oculaire, hyalite.

Les effets indésirables graves liés à la procédure d'injection, survenus dans moins de 0,1 % des injections, comprennent des endophtalmies, des décollements rhegmatogènes de la rétine, des déchirures rétiniennes et des cataractes traumatiques iatrogènes.

Les autres événements oculaires graves observés chez les patients traités par le ranibizumab, survenus chez moins de 1 % des patients, comprennent des inflammations intraoculaires et des élévations de la pression intraoculaire.

Le traitement par Lucentis peut entraîner des troubles visuels temporaires pouvant affecter l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Les patients qui présentent de tels signes ne doivent pas conduire ni utiliser de machines jusqu'à la disparition de ces troubles visuels temporaires.

Les effets indésirables systémiques fréquemment rapportés ont été une hypertension artérielle (> 10 %) et des accidents thromboemboliques, en particulier des accidents vasculaires cérébraux (2 %).

Surveillance immédiate :

- Des élévations de la pression intraoculaire ont été observées dans les 60 minutes suivant l'injection de Lucentis. Par conséquent, la pression oculaire ainsi que la perfusion de la tête du nerf optique doivent être surveillées et prises en charge de manière appropriée.

Surveillance à distance :

- Le patient doit être averti de la nécessité de signaler sans délai tout symptôme évocateur d'une endophtalmie ou tout autre effet indésirable ;

- Etant donné la nature protéique du ranibizumab, il existe un risque d'apparition d'anticorps intraoculaires. Le patient doit être averti de ce risque et doit signaler toute aggravation de l'inflammation.

- Le patient doit être revu en consultation dans la première semaine suivant l'injection : mesure de pression intraoculaire, fond d'oeil, recherche d'infection.

La survenue d'effet grave ou inattendu doit être obligatoirement notifiée par les professionnels de santé au centre régional de pharmacovigilance dont ils dépendent.


Durée et suivi du traitement


L'injection de Lucentis ne peut pas être renouvelée avant un délai de 1 mois.

Le traitement doit être arrêté en cas de décollement rhegmatogène de la rétine ou de trous maculaires de stade 3 ou 4.

Le traitement doit être interrompu et ne sera pas repris avant un délai d'1 mois au moins en cas de :

- diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée 30 lettres (échelle ETDRS) par rapport à la dernière évaluation de l'acuité visuelle ;

- pression intraoculaire 30 mmHg ;

- déchirement de la rétine ;

- hémorragie sous-rétinienne impliquant le centre de la fovéa ou lorsque l'hémorragie couvre 50 % ou plus de la surface totale de la lésion ;

- chirurgie intraoculaire effectuée au cours des 28 jours précédents ou prévue dans les 28 jours à venir.

Lors de l'examen de Lucentis par la Commission de la transparence, la durée maximale de traitement dans les études cliniques était de 2 ans. La décision de poursuivre le traitement au-delà de 2 ans doit se faire au cas par cas.

A ce jour, il n'existe aucune recommandation officielle sur le suivi du traitement par Lucentis.


VI. - SPÉCIFICATIONS ÉCONOMIQUES

ET MÉDICO-SOCIALES


Coût du traitement :

Boîte de 1 flacon à usage unique de 0,3 ml : 1 297,77 la boîte.

La dose à injecter est de 0,5 mg, ce qui correspond à 0,05 ml de solution.

Coût d'une injection mensuelle : 1 297,77 (soit 3 893,31 le traitement de 3 mois puis 1 297,77 toute injection supplémentaire).

Conditions de prise en charge :

Taux de remboursement : 100 %.

Pour ouvrir droit à ce remboursement, la prescription doit être effectuée sur une ordonnance de médicament d'exception. Elle doit être conforme aux indications mentionnées dans la présente fiche.

Adresser toute remarque ou demande d'information complémentaire à : Haute Autorité de santé, DEAPS, 2, avenue du Stade-de-France, 93218 Saint-Denis - La Plaine Cedex.


A N N E X E

Etudes cliniques


L'efficacité et la tolérance du ranibizumab ont été étudiées dans 3 études de phases III, randomisées, en double-aveugle, comparatives versus des injections intravitréennes simulées ou la photothérapie dynamique par vertéporfine (étude de non-infériorité).


A. - Efficacité


Dans les 3 études, le ranibizumab a été administré à la dose de 0,3 mg ou de 0,5 mg (la dose retenue par l'AMM est de 0,5 mg). Deux études ont été réalisées selon un schéma posologique d'une injection intravitréenne mensuelle pendant 12 ou 24 mois (études ANCHOR et MARINA). La troisième étude (étude PIER) a été réalisée selon un schéma d'une injection mensuelle pendant 3 mois puis trimestrielle pendant 24 mois (résultats disponibles à 12 mois) chez des patients atteints de DMLA avec NVC occulte avec ou sans NVC visible.

Dans l'étude MARINA (n = 716), le ranibizumab a été comparé à des injections simulées chez des patients atteints de DMLA avec NVC rétrofovéolaire occulte pure ou occulte avec NVC visible minoritaire.

Dans l'étude ANCHOR (n = 423), le ranibizumab a été comparé à la PDT avec vertéporfine (tous les 3 mois si nécessaire pendant 21 mois) chez des patients atteints de DMLA avec NVC rétrofovéolaire à prédominance visible.

Dans l'étude PIER (n = 184), le ranibizumab a été comparé à des injections simulées. Tous les types de NVC étaient représentés parmi les patients inclus (occulte pure, visible majoritaire et visible minoritaire).

Le schéma posologique retenu par l'AMM est intermédiaire entre les deux schémas posologiques utilisés dans les études : 3 injections d'emblée à 1 mois d'intervalle puis phase d'entretien avec retraitement possible en cas de perte visuelle équivalente à 5 lettres sur l'échelle ETDRS.

Il ressort de l'ensemble de ces études, ayant inclus des patients atteints de DMLA avec NVC rétrofovéolaire occulte ou visible minoritaire (étude MARINA) ou visible majoritaire (étude ANCHOR) ou les 3 types de lésions (étude PIER), que la quantité d'effet observée sous ranibizumab (0,3 mg ou 0,5 mg) peut être considérée comme importante au regard de celle observée chez les patients sous injections simulées ou chez ceux traités par PDT avec vertéporfine. En effet, le pourcentage de patients ayant perdu moins de 15 lettres d'acuité visuelle (ETDRS) a été de 90 à 95 % dans les groupes ranibizumab et les différences observées versus injections simulées ou vertéporfine ont été de l'ordre de 30 à 40 %.

Le ranibizumab a permis non seulement de ralentir de façon importante la baisse d'acuité visuelle, mais aussi d'améliorer l'acuité visuelle chez un pourcentage important de patients (de 35 à 40 % contre 5,6 % avec la vertéporfine dans l'étude ANCHOR et 4,6 % avec les injections simulées dans l'étude MARINA). On peut regretter néanmoins l'absence de bras placebo dans l'étude de non-infériorité versus vertéporfine, ce qui ne permet pas de s'assurer de la validité interne de l'étude. Il est à noter que ce pourcentage important de patients avec un gain d'au moins 15 lettres sur l'échelle ETDRS n'a pas été retrouvé dans l'étude PIER dans laquelle le ranibizumab était injecté tous les 3 mois après la phase d'induction (11,7 % et 13,1 % sous ranibizumab 0,3 mg et 0,5 mg, sans différence significative versus les injections simulées).


B. - Tolérance


Les effets indésirables ont été principalement oculaires et liés à la procédure d'injection intravitréenne.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10 %) dans les 3 études de phase III (MARINA, ANCHOR et PIER) ont été oculaires : hémorragie conjonctivale, douleur oculaire, corps flottants vitréens, hémorragie rétinienne, augmentation de la pression oculaire, décollement du vitré, inflammation intraoculaire, irritation oculaire, cataracte, sensation de corps étranger dans l'oeil, trouble visuel, blépharite, fibrose sous-rétinienne, hyperhémie oculaire, vision trouble/baisse d'acuité visuelle, sécheresse oculaire, hyalite.

Les effets indésirables graves liés à la procédure d'injection, survenus dans moins de 0,1 % des injections, comprennent des endophtalmies, des décollements rhegmatogènes de la rétine, des déchirures rétiniennes et des cataractes traumatiques iatrogènes.

D'autres événements oculaires graves ont été observés chez moins de 1 % des patients traités par le ranibizumab. Ils comprennent des inflammations intraoculaires et des élévations de la pression intraoculaire.

Un plan de gestion des risques accompagnant la mise sur le marché du ranibizumab en Europe prévoit en particulier :

- la surveillance de tous les effets indésirables graves, en particulier oculaires et thrombolemboliques artériels ainsi que des effets inflammatoires intraoculaires (relation possible avec l'apparition d'anticorps anti-ranibizumab) ;

- un plan de minimisation des risques comprenant un programme d'éducation et d'information des prescripteurs et des patients.

Une incidence plus importante d'effets indésirables systémiques thromboemboliques, en particulier des accidents vasculaires cérébraux, avec la dose de ranibizumab de 0,5 mg par rapport à la dose de 0,3 mg a été suspectée lors d'une première analyse intermédiaire de l'étude de tolérance américaine SAILOR, mais non confirmée dans une seconde analyse intermédiaire par l'EMEA. Les résultats définitifs de l'étude SAILOR sont attendus.